3.3.7 酶晶体的催化重复利用率 26

4. 结论 27

参考文献 28

致   谢 30

1. 前言

众所周知，肺癌目前已成为癌症第一杀手[1]，是威胁人们身心健康的梦魇。为改变这一困境，科学家们积极研制对症的药物和治疗方法。为此，拥有提高肺癌临床治疗效果，并且延长肺癌患者之生存期限的克唑替尼（Crizotinib）应运而生，成为抗癌新药开发的一个重大里程碑，给肺癌治疗带去了性的突破。合成克唑替尼药物的难点之一便是合成具有对映选择性的关键手性中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙醇。从过去的步骤繁琐，收率较低的化学手性拆分法、高转化率但反应条件苛刻、成本昂贵的不对称合成法到绿色但不易回收的游离酶催化法、可循环利用但酶易失活的固定化酶技术，合成方法不断更新进步，逐渐朝着高效低成本的方向发展。因此，如何高效且具有高对映选择性的合成(S)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙醇则成为了目前科学界研究的热点，若能实现，可产生巨大的社会效益并投于大量生产，不断促进相关医药行业的发展，为人类健康事业做出贡献。

1.1 克唑替尼

克唑替尼(Crizotinib)，其化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，化学结构式如下图 1-1，分子式为C21H22Cl2FN5O，相对分子质量为 450.34。

克唑替尼由美国华裔科学家于2011年研制而成，是FDA 第一个批准且用于抑制MET、ALK、ROS的ATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂[2]。

图1-1 克唑替尼的结构式

1.1.1 克唑替尼的出现

从病理学出发，肺癌可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 两类，其中非小细胞肺癌占肺癌的80% 左右，而5年生存率也十分低，仅仅10% ～ 15%，主要靠化疗治疗，但化疗却无法治愈NSCLC，其对NSCLC的肿瘤缓解率只为40%～50%[3]。

为延长患者的生存时间和改善生活质量，近年来肺癌靶向治疗发展十分迅速，尤其是针对晚期NSCLC 患者的靶向治疗。《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2015.V6）》中便推荐克唑替尼，用于间变淋巴瘤激酶（ALK）基因重排患者的一线治疗。使用克唑替尼的 NSCLC 患者相较于常规化疗患者而言，前者的PFS 更长、反应率更为明显，而且一些常见不良反应如白细胞减少、血小板减少、脱发及疲劳等症状的发生率也更低[4]。另外，克唑替尼在 ALK 阳性患者中具有更好的疗效，它可以特异性地靶向抑制EML1-ALK进而抑制肿瘤细胞中ALK 基因的表达，从而抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞加速凋亡。作为ALK 阳性非小细胞肺癌一线治疗的首选药物克唑替尼，其地位甚至超越了常规化疗。

1.1.2 克唑替尼的合成

虽说克唑替尼在 NSCLC 治疗上具有一定的优势，但由于克唑替尼合成较为复杂，且有较大难度，因此价格昂贵，十分稀有。从克唑替尼的结构中（图1-1）可以看到其含有苯环、吡啶环和吡唑环3 个芳香环，苯环与吡啶环通过醚键连接，吡唑环与吡啶环直接相连。由此，目前克唑替尼的合成路线大多都用以下两条路线。

第一条路线如图1-2，它是以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，经马肝脏醇脱氢酶还原得到醇3，通过Mitsunobu反应制得硝基化合物5，然后用铁粉将其还原，并用NBS处理得到溴化物7，之后与硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化合物9，最后在HCl和CH2Cl2下脱去保护基团，从而得到克唑替尼。

图1-2 克唑替尼的合成路线I 酮还原酶与脱氢酶的共固定与性能研究(3):http://www.chuibin.com/huaxue/lunwen_206012.html