迄今为止，关于AD的发病机制还没有被完全研究透彻，仍然存在多种假说，其中包括胆碱能神经元假说、β-淀粉样（β amyloid，Aβ）蛋白毒性假说、Tau蛋白假说、神经炎症假说等[3]。在这一系列假说中，较为被广泛接受的是淀粉样级联反应，其主要原理是：AD患者脑内的Aβ含量持续升高，并沉淀形成淀粉样斑块，在损伤神经细胞的同时，还可以激活脑内胶质细胞，从而造成更大范围神经损伤。作为淀粉样级联假说的核心物质，Aβ的生成和代谢受到了极大的关注。Aβ是它的前体蛋白淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）被β剪切酶（β-secretase，BACE1）和γ剪切酶（γ-secretase）剪切后多释放的，具有强神经毒性的一段蛋白；APP也可以被另一种剪切酶——α剪切酶（α-secretase）所剪切，它的剪切位点处于β-和γ-secretase之间，是以，通过此剪切途径可大大减少Aβ的生成，进而降低神经毒性。所以我们可以通过对各种剪切酶活性的调控可以积极有效控制地Aβ的产量，从而能进一步影响AD的发生发展。

当然，除了对Aβ产量的控制，神经炎症反应在AD的产生与发展过程当中也发挥着非常重要的作用。神经炎症主要是由小胶质细胞激活而造成的脑组织内的一系列免疫反应，主要用于清除多种致炎因素（如细菌、病毒或死亡细胞及其碎片等），最终本是有利于损伤脑组织的修复。但是，持续且不可控制的神经炎症反应很快也会给周围神经细胞带来免疫损伤，导致神经元受损。Aβ激活胶质细胞可以使其释放一系列炎症因子，进一步加重对周围神经细胞所造成得损伤，从而产生更大规模的神经毒性而影响神经细胞的正常功能。目前已有研究结果证实，炎症作为一个独立的因素在神经退行性疾病的发生发展中起到了重要作用[4]。在AD的一系列病程发展中，主要是由小胶质细胞和星形胶质细胞产生的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等促炎因子参与的神经炎症和α-淀粉样蛋白积累的各个环节。神经系统炎症主要是由小胶质细胞介导的，而TNF-α则是反映小胶质细胞激活的一项重要指标。所以通过抑制炎性因子的产生能够延缓疾病进程。因而可以得出，在疾病早期及时控制炎症的发展显得极其重要。

有研究发现[5]，AD发展早期可明显出现较为持续且广泛的星形胶质细胞激活。活化的星形胶质细胞会造成多种炎性因子表达的上调，起初可作为一种自身保护反应用以清除刺激物、修复组织等，但持续不断的炎症反应反而会进一步加剧Aβ的产生，加速神经元的损伤，从而诱发AD。已知胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）是一种线性结构的蛋白，也是构成星形胶质细胞的中间纤维的成分之一，可以作为星形胶质细胞活化的标志物，主要存在于中枢神经系统的星形胶质细胞中。中间纤维是用以维持细胞稳定性以及细胞形状的，而GFAP另外在调节细胞运动，增殖，囊泡运输和星形胶质细胞和神经元之间的相互作用中起作用，并且是中枢神经系统星形胶质细胞中的主要成分。继大脑急性损伤后，又进行性中枢神经系统变性，星形胶质细胞被激活致使反应性神经胶质增生。活化的星形胶质细胞表达增强的GFAP水平，并存在于许多神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森病中[6]。

非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-likeprotein2，iRhom2）是一种肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）调节炎症的蛋白。iRhom2可以和内质网中的肿瘤坏死因子转化酶（tumor necrosis factor-α converting enzyme，TACE）蛋白结合，促进TACE离开内质网到达胞膜发挥它增加TNF-α释放的功能。iRhom2属于rhomboid蛋白家族，目前发现的rhomboid蛋白家族成员有十余种，种类丰富，主要参与细胞内外的信号转导。Freeman等人研究发现，iRhom2由基因Rhbdf2编码，是抗病原体防御和睡眠的调控蛋白。在微生物入侵时，TNF-α会被巨噬细胞等分泌，并且会被转移到细胞膜处，在这之后细胞膜处的TACE又会进一步促进TNF-α的释放。因此，iRhom2可以帮助TACE蛋白离开内质网到达胞膜发挥功能，能大大增加TNF-α的释放量。所以，可以通过抑制iRhom2蛋白表达抑制TACE蛋白的成熟，从而不能发挥以上功能，降低TNF-α的释放量，以减少炎症所引起的神经损伤。 环境PM2.5实时暴露对小鼠AD相关基因蛋白的调控作用(2):http://www.chuibin.com/shengwu/lunwen_206493.html