HDACs在个体发育中起着十分重要的作用,比如神经发育[6]、突触可塑性[7]、精神疾病[8]等。在神经科学研究中,突触可塑性是指神经细胞间的衔接,能够使突触的功能和形态能发生较为持久的改变现象。HDACs 活性的减弱有利于缓解神经退化性疾病发生这过程中的细胞凋亡。 HDACs 作为衔接环境刺激因子和表观遗传调控两者之间的桥梁。
在非洲爪蟾视觉系统中,NMDAR,CaMKⅡ和CPEB调节突触强度,经验依赖的结构可塑性和顶盖细胞视觉反应[9]。HDAC1可以恢复Bdnf和Pvalb基因转录,抑制性突触的减少[10]。视觉,体感和听觉皮层地图在定义为关键时期的时间窗内对环境刺激非常具有塑性和敏感性[11]。不同类型的生物化学,形态学和电生理学特征直到出生后发育才得到完全确立[12]。虽然已知HDACs在表观遗传学发挥着重要的作用。但是,HDACs在外界视觉刺激下是否会调控神经元的形态和功能,对视觉行为是否有影响,我们并不清楚。蝌蚪接近移动物体时,可以通过改变其游动轨迹,产生视觉刺激诱导的回避反应 [13]。非洲爪蟾蝌蚪视顶盖内的抑制性和兴奋性神经元整合到视神经环路中,从而介导视觉刺激诱导的避光行为[14]。这些研究表明,发育中的视顶盖为研究抑制性神经元的结构和功能以及行为可塑性提供了很好的动物模型[15]。在发育中的非洲爪蟾视顶盖中,I类HDACs在线粒体的早期阶段瞬时表达,并在后期出口到细胞核或细胞质中。I类HDACs在线粒体中的定位的发育调节以及它们在发育完整的脊椎动物脑中建立线粒体形态的作用[16]。
寡核苷酸(Morpholino,MO)也称Morpholino低聚物和磷酸二酰胺Morpholino低聚物,是用于修饰基因表达的一类合成寡聚物分子,25个碱基长度,它们通过标准核酸碱基配对与RNA或单链DNA的互补序列结合,是重新设计天然核酸结构的产物[17]。用于分子生物学。其分子结构具有通过磷酰二胺基团连接亚甲基吗啉环主链上的DNA碱基。MO阻断其他分子接近核糖核酸碱基配对表面的小特异性序列。MO通过敲低基因功能被用作反向遗传学的研究工具。寡核苷酸经常被用来研究一个特定的mRNA转录在胚胎中的作用。通过适当的胞质传递系统,吗啉代在细胞培养中是有效的[18]。 发育生物学家将 MO注射到斑马鱼的卵或胚胎[19],非洲爪蟾(Xenopus)[20],海胆[21]和killi鱼(F. heteroclitus)中产生Morphant胚胎,或将MO 电穿孔成小鸡胚 [22] 在后期的发展阶段。因此,在本次实验研究中,主要研究蝌蚪的视觉回避行为:即使用一系列移动的光点刺激蝌蚪,当蝌蚪与光点相遇后,观察其游泳方式,看它是否迅速改变原来的游泳轨迹。我们通过蝌蚪不同时间光照的刺激下的回避行为来将HDAC1-MO及Ctrl-MO进行对比,来判断HDAC1对蝌蚪行为学及神经环路的影响。
近年来,神经生物学研究的热点主要是中枢神经系统的变换,并且目前大多数学者几乎都在研究神经疾病等方面的作用。表观遗传中被修饰的组蛋白具有修饰学习和记忆构成过程中起的作用和激活或缄默下游基因的已受到了重点关注。在一般情况下,组蛋白乙酰化的作用是促进转录,而基因转录的抑制主要是受组蛋白去乙酰化的影响。突触形成的过程中能够调节相关基因表达,其中包括HATs 和 HDACs 之间的互相作用。已在大脑发育中生长完全的神经元,经过一系列复杂而有精准反应运动而形成突触衔接,促使形成高度有序的调控网络。正常情况下,突触可塑性地调节影响神经元调控网络的稳态性。虽然此过程触及到细胞内外信号分子调控机制,但是具有多样表现形式等特点的突触可塑性又为生物体适应不同环境所带来的影响提供重要保障。尽管HDAC1和 HDAC2同属于 I 类,但是 HDAC2与 HDAC1对大脑功能的影响完全不同,通过理论结果指导,在神经退行性疾病的治疗过程中取用具有特异性功能的 HDACis,以此提高大脑记忆能力,还揭示了各类型HDAC 的生物学功能提高神经退行性疾病研究的多样性并且对未来对神经疾病方面的研究具有十分重要的意义。因为目前关于HDACis的作用研究报道寥寥无几,所以还需从基础和临床研究这两个方面来进行更多有针对性研究,积累更加全面的研究数据,这样才能够对神经退行性疾病的突触病理机制有更加深入的理解,为特异性药物研究开发和治疗提供新的思维方式。 HDAC1对爪蟾行为学的影响(2):http://www.chuibin.com/shengwu/lunwen_205760.html