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1 引言

哺乳动物在冬眠状态下有代谢降低，水分消耗降低，血液流速低以及体温低等特点,并且 跟长寿、种群低灭绝率、延迟发育等有密切关系；人工诱导冬眠的哺乳动物模型还可以为临 床上缓冲低温损害、缺血再灌注、体温和心率的迅速恢复、抗肌肉萎缩和骨质疏松的相关研 究提供动物模型,因此冬眠这一独特生理现象以及人工冬眠技术一直都是学者研究的热点[1]。 在本实验中，我们选用新兴的代谢组学方法，将正常小鼠肝脏、肾脏、脑组织与血清与 冬眠中的小鼠以及从冬眠中恢复的小鼠的代谢物进行统计学分析，科学地提供了胞内的代谢 轮廓，从分子机制揭示正常小鼠组织与冬眠中小鼠的代谢通路的区别，有助于为人工冬眠寻

找潜在的分子标记物，且有助于揭示人工冬眠的安全性。

1.1 人工冬眠

1.1.1 自然冬眠的生物学特征

在自然条件下，一些哺乳动物为了应对冬季不利的环境条件（食物短缺、光照缩短和寒 冷等）会进入冬眠状态。在冬眠状态下，动物的代谢活动下降到极低的水平，基础代谢速率 下降到正常状态下的 2-4％，心率和脑部血液流速降低，体温也会急剧下降[2,3]。通常情况下， 哺乳动物作为恒温动物的一种，体温的急剧降低会引起严重的后果，造成体内器官的损伤， 导致死亡。但是冬眠哺乳动物在从长时间深度低体温的冬眠状态苏醒后，能够恢复完整的生 存能力[4]。大量的实验证据表明冬眠动物与非冬眠动物之间的器官和组织没有明显的结构区 别, 也未发现特别的冬眠基因控制着冬眠的发生。实验证据倾向于食物匮乏和环境低温促使 冬眠动物体内某种（类）因子的积累，从而能够使冬眠动物安全地降低器官的代谢活力，引 起冬眠[5]。如果能够阐明冬眠哺乳动物调节体温进入深度低体温并同时保存机体机能的机理， 进而发展一种安全有效地人工冬眠技术，将对基础医学的发展产生深远的影响。遗憾的是， 这种生理过程的发生机制仍然是个迷。

1.1.2 人工冬眠的低体温技术在医学上的应用

尽管机制仍不明了，但人工冬眠的低体温技术在医学等领域已经显示有着广阔的应用前 景，并且已经在某些动物模型和临床试验上取得了一些积极的结果。多组动物研究表明，低 体温对于心肌梗塞、脑卒中缺血性心脏骤停等引起的缺血再灌注损伤具有保护作用。Nobuyuki Kawai 等人发现，在大鼠局灶性脑缺血再灌注脑损伤模型中，在再灌注前 30 分钟开始是大鼠 进入亚低体温状态，能减轻缺血性脑损伤[6]。

虽然造模过程稍有不同，但 Frederick Colbourne，Jan Burk 等人在小鼠上，WANG L 等人 在兔子上也得出了相似的结论[7,8,9]。同时，Jia X 等人发现立即进入温和低体温状态对于心脏 骤停后神经系统的预后恢复有促进作用[10]； Jia X, Koenig 和 Kees H Polderman 等人发现低体 温能阻止或者减轻多种原因引起的永久性神经损伤[11.12]。在缺血再灌注的研究中，低温以多 种方式通过抢救潜伏期半暗带的神经元来帮助限制损伤的程度。低温可以在每降低 1 度 的温 度降低大脑代谢减少 5％[13]。

对于成年沙鼠，低温抑制 ROS 对线粒体的作用，有助于保护线粒体。因为线粒体衰竭是 导致半暗带神经元凋亡的主要原因，所以在再灌注期间保持线粒体的功能是重要的[14]。低体 温不能减少钙内流，并且不能抑制兴奋性谷氨酸的释放，除非在初始阶段 HIE 后立即启动。 低温对神经保护作用体现在抑制离子过载上[14]。低温确实调节钙蛋白酶，钙激活蛋白酶破坏 细胞骨架和核蛋白的活性。这些酶的下调有助于保持细胞内结构完整[13]。已经在胎儿羊中显 示低温抑制 caspase-3 的活性，caspase-3 是用于执行细胞凋亡的关键介质。并且已经在大鼠神 经元中显示，由低温诱导的细胞代谢的降低有效地抑制缺氧相关蛋白的产生;通过抑制这些因 子的合成，抑制了凋亡发生的多种途径[13,14,15,16]。再灌注后，炎性细胞因子对神经支持细胞， 小神经胶质细胞有破坏作用，低温可以通过抑制它们的活化和增殖来减少这些毒性炎症介质 的产生。通过这种抑制，小胶质细胞不会表达细胞因子介导的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）， iNOS 的作用是产生 NO。这有助于防止线粒体衰竭，因为存在较少的 NO 能够氧化线粒体膜 的脂质[17, 18, 19, 20]。 人工冬眠对小鼠代谢的影响(2):http://www.chuibin.com/shengwu/lunwen_205648.html