1.3 少突胶质细胞的发育
中枢神经系统的细胞是由外胚层神经上皮起源的，外胚层的神经上皮细胞中存在一些可以自我更新并且可以分化的细胞，这些细胞被称为神经干细胞或者祖细胞，并且小胶质细胞-星形胶质细胞和星形胶质细胞谱系即起源于胚胎神经管和前脑中的神经上皮细祖细胞（NPCs）。在小鼠胚胎期E9附近，NPCs转化为放射状神经胶质细胞，这是胚胎发生期间神经元和巨噬细胞的主要祖细胞。放射状神经胶质细胞产生神经元后，发生“胶质细胞转换”，它们开始分化成星形胶质细胞或少突胶质细胞前体细胞（OPCs），在此期间许多分泌信号，特别是Shh，成纤维细胞生长因子（FGF），Wnts，Notch/Delta，骨形态发生蛋白（BMPs）和细胞因子共同在空间和时间上发挥作用，控制细胞的命运，可以选择性产生星形胶质细胞或少突胶质前体细胞[13]。少突胶质细胞（OLs）由少突胶质前体细胞（OPCs）分化成熟而来，在神经发育早期，脊髓在室区产生神经前体细胞，其中位于腹侧pMN结构域中的前体细胞在小鼠E12.5天以前产生运动神经元（Motor Neuron）,而E12.5天以后转变为产生少突神经胶质前体细胞，在一些信号因子和生长因子的作用下开始向脊髓实质进行迁移和增殖，最终分布到整个脊髓的实质区，大部分的OPCs都经历了一系列形态学和分子的变化，最终分化为成熟的成髓鞘少突胶质细胞[14]。其成熟过程大致包括四个阶段：NPC→少突胶质细胞祖细胞（Oligodendroglia preprogenitor）→少突胶质细胞前体细胞（Oligodendroglia precursor，OPC）→幼稚少突胶质细胞（immature Oligodendroglia）→成熟少突胶质细胞（mature Oligodendroglia）[15]。在此过程中,随着内外环境的改变，Shh，BMP以及Notch三条信号途径相应被激活或抑制，并通过其下游一系列特异性转录因子(TFs)调控OL发生、增殖、迁移并最终分化为成髓鞘少突胶质细胞的发育过程。
1.4 参与少突胶质细胞定向分化的转录调控
很多因子调控在少突胶质细胞的发育过程中调控其转录，如Olig基因家族、NKx2.2Sox9、Sox10等。在脊椎动物中枢神经系统发育期间，基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子Olig2在整个中枢神经系统形成少突胶质细胞中起着两个重要作用：在中枢神经系统发育的后期阶段，Olig2指示神经祖细胞退出细胞周期并走向分化成少突胶质细胞的命运，并可以作为少突胶质细胞及其前体细胞的标记物，单独敲除Olig2后的小鼠出生时即死亡。 然而，在发育的早期阶段，Olig2实际上反对细胞周期退出并维持复制能力，以便允许充足的少突胶质细胞祖细胞池积累。这种发育功能的病理学对应物见于人类胶质瘤，其中Olig2是维持驱动肿瘤生长的干细胞样细胞所必需的。NKx2.2属于同源框基因NK/NKx家族成员，在神经发育分化中具有重要作用[16]。少突胶质细胞发育早期，Sox10可以促进少突胶质细胞在晚期的成熟和发育。Sox10在中枢神经系统的很多部位都有大量表达，有实验证明Sox10可以在少突胶质细胞中有表达，但不在星形胶质细胞中表达。在Sox10基因缺陷型小鼠的脊髓中少突胶质前体细胞的发育正常，但分化受到影响，它们不能形成髓鞘。此外，近年来还发现很多转录因子对少突胶质细胞的成熟起到作用，如Nkx6.2、Sox8、Hoxb4等。
1.5 Cmtm5
Cmtm5是Cmtm（CKLF-like MARVEL transmembrane domain containing）蛋白家族的成员，最初由北京大学人类基因组学中心于2003年报告，位于14q11.2[17]。人类趋化因子样因子（CKLF）样MARVEL跨膜结构域家族（Cmtm）是一种新型家族，其由CMKL8的9个基因CKLF和CmtmI组成。连接经典趋化因子和跨膜-4超家族（TM4SF）的Cmtm在免疫系统、雄性生殖系统和癌变过程中发挥重要作用[18]。Cmtm5与TM4SF结构类似，TM4SF 分子可与 β1 整合素形成复合物，调控整合素依赖的细胞移动和黏附; 此外，对表皮生长因子受体 ( epidermal growth factor receptor，EGFR) 也具有调控作用[19]。并且它可以通过收集各种其他分子（如AKT，EGFR）形成四个跨膜蛋白网络，从而介导细胞增殖，凋亡，迁移，粘附，分化以及与肿瘤形成密切相关。Cmtm5 的编码产物具有潜在的四次跨膜结构，这在结构上为其可能是新的肿瘤抑制性基因提供了依据[20]。据报道，Cmtm5作为一种肿瘤抑制基因，在许多人类癌症如宫颈癌，胰腺癌，髓系白血病，卵巢癌，口腔鳞状细胞癌（OSCC）和前列腺癌等中被特异性下调[21]。前期研究中我们通过转录组高通量测序发现基因Cmtm5在成熟的少突胶质细胞中表达较高，因此准备在体内水平探究基因Cmtm5在少突胶质细胞发育中的时空表达模式。 Cmtm5在少突胶质细胞发育中的时空表达模式研究(3):http://www.chuibin.com/shengwu/lunwen_205496.html